簡析凍干技術(shù)在生物制藥領(lǐng)域的應(yīng)用

     生物技術(shù)在二十一世紀(jì)的科學(xué)技術(shù)發(fā)展中占有重要地位，生物技術(shù)領(lǐng)域也成為了當(dāng)今高新技術(shù)中發(fā)展迅猛的領(lǐng)域，各個(gè)國家科學(xué)技術(shù)發(fā)展中所必須槍戰(zhàn)的制高點(diǎn)。冷凍干燥機(jī)在生物制藥方面應(yīng)用，可以大大解決生化藥物和生物制劑的化學(xué)、物理、生物的不穩(wěn)定性問題。因微小冰晶體的升華，固體物質(zhì)在凍干后往往以多孔結(jié)構(gòu)保持凍結(jié)前的體積，而加水后易溶解復(fù)原，該品質(zhì)的物質(zhì)在升華過程中需要滿足一定的條件。從生物藥制品的溫度看，一般能夠保持低于-25℃的低溫狀態(tài)，較適宜干燥酶、激素、核酸、血液和免疫制品等不耐熱的物質(zhì)。生物藥制品干燥后能夠 將95%~99%以上的水分排除出去，且干燥過程需要在真空條件下進(jìn)行，這樣取得的制品才不易被氧化，故該技術(shù)適于長期保存制品。隨著生物制藥的迅猛發(fā)展，凍干技術(shù)已經(jīng)被藥業(yè)生產(chǎn)實(shí)踐證實(shí)為是一種十分有效的技術(shù)，并將在制藥業(yè)持續(xù)發(fā)展的過程中愈加顯示出其*性。

一、凍干技術(shù)簡介
真空冷凍干燥技術(shù)簡稱凍干，是一種集真空、制冷、干燥等多種技術(shù)為一體的高新干燥技術(shù)。不僅如此，凍干技術(shù)還涉及傳熱傳質(zhì)、流體力學(xué)、自動(dòng)控制、食品營養(yǎng)、生物工程、材料學(xué)等多學(xué)科領(lǐng)域的專業(yè)知識(shí)。凍干技術(shù)因在真空低溫狀態(tài)下實(shí)現(xiàn)制品的脫水干燥，而成為醫(yī)學(xué)生物制品的干燥保存方法。凍干技術(shù)在二十世紀(jì)初經(jīng)沙克爾對(duì)生物制品采取凍干保存效果良好之后，獲得了各國學(xué)者的廣泛關(guān)注。

　　二十世紀(jì)四十年代在為*保存青霉素與血漿之后，于商業(yè)生產(chǎn)中得到了應(yīng)用，用于凍干菌種、培養(yǎng)基、荷爾蒙、維生素、人血漿及藥品等醫(yī)藥制品的干燥保存。二十世紀(jì)中期，由于各類型冷凍干燥設(shè)備的不斷問世，凍干技術(shù)得以不斷提高。電子技術(shù)的迅猛發(fā)展提供了多維的技術(shù)信息和手段，促進(jìn)了真空凍干設(shè)備自控系統(tǒng)的逐步完善，干燥過程借助于微機(jī)實(shí)現(xiàn)了全自動(dòng)控制，并產(chǎn)生了提供多臺(tái)設(shè)備及多種干燥工藝供自主選擇的群控控制方式。我國的凍干技術(shù)主要是在二十世紀(jì)八十年代后適應(yīng)市場需求而發(fā)展起來的，設(shè)備性能和產(chǎn)品質(zhì)量漸次達(dá)到水平，其應(yīng)用范圍也從單純的醫(yī)學(xué)生物制品逐漸擴(kuò)展到食品、材料、航空等多個(gè)方面。

　　凍干技術(shù)可以用來干燥熱敏性物料和需要保持生物活性的物質(zhì)。其過程一般是先在低溫環(huán)境下冷凍被干燥藥液使其所含水分凝結(jié)，然后在真空環(huán)境下讓物料的固態(tài)水分升華，使其得以干燥。凍干技術(shù)不僅可以大限度地防止干燥過程中物料的理化和生物學(xué)變性，減少對(duì)生物組織和細(xì)胞體造成的損害和活菌體及病毒的死亡。凍干方法的使用可以濃縮液體藥物，而不改變顏色，且狀態(tài)疏松，在加水后可以即刻溶解，不僅穩(wěn)定性良好，而且減少了受污染的機(jī)會(huì)，因而運(yùn)輸方便，可以保存更長時(shí)間，藥物的質(zhì)量也得到了提升。

　　如人血漿經(jīng)凍干后，其保存期限可從之前的幾個(gè)月延長至5~10 年；麻疹弱毒活疫苗經(jīng)凍干后，其保存期限也可從之前的 3 個(gè)月延長至 1 年。凍干的缺點(diǎn)是投資、維護(hù)及產(chǎn)品成本高?，F(xiàn)在我國很多制藥企業(yè)都使用凍干技術(shù)來加工生物藥品，如抗菌素、疫苗、酶制劑、血漿等。

二、冷凍干燥機(jī)的性能指標(biāo)
冷凍干燥機(jī)性能值得認(rèn)真分析。冷凍干燥機(jī)的應(yīng)用除需具備*的凍干技術(shù)外，還應(yīng)當(dāng)具備安全性、可靠性、適用性和經(jīng)濟(jì)性的性能指標(biāo)。

      *，冷凍干燥機(jī)的性能指標(biāo)包括隔板面積、隔板間距、冷凝器捕水量等在內(nèi)的一些規(guī)格和容量均應(yīng)當(dāng)和冷凍干燥機(jī)的生產(chǎn)量互相匹配；

     第二，冷凍干燥機(jī)隔板要平整、溫度要均勻，點(diǎn)溫差均應(yīng)限制在±1℃內(nèi)，以這樣的條件來保障所生產(chǎn)出來的同一批次的產(chǎn)的品質(zhì)量均勻一致；

     第三，水汽凝結(jié)器應(yīng)當(dāng)能夠在 2~5h 之內(nèi)將溫度降至所需水平，通常為低于 45℃；

     第四，對(duì)空箱箱體真空度進(jìn)行測定，應(yīng)當(dāng)在 30min內(nèi)達(dá)到 2.66 Pa.因冷凍干燥機(jī)的箱體、板層和冷凝器都需要承受相應(yīng)的內(nèi)外部壓力，一旦其在真空環(huán)境下發(fā)生泄漏，便會(huì)造成藥品的污染。所以，必須對(duì)冷凍干燥機(jī)內(nèi)外壓部件進(jìn)行嚴(yán)格的真空測試，使之符合具體的指標(biāo)規(guī)定；

     第五，凍干箱體一般采用大圓角結(jié)構(gòu)，冷凍干燥機(jī)箱體材質(zhì)應(yīng)當(dāng)采用耐腐性較高的不銹鋼，且設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)合理、便于清洗，.所有與藥品直接或間接接觸的箱體、板層、軟管、冷凝器、閥門等部件均應(yīng)當(dāng)采用抗腐蝕性良好的低碳不銹鋼材質(zhì)。箱體、板層和冷凝器等部件為便于清洗，其內(nèi)部結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)盡量簡單，不能存在不易清洗的死角結(jié)構(gòu)。清潔時(shí)，必須使用 50~65℃的超濾水，且不能重復(fù)使用。冷凍干燥機(jī)的零部件要容易拆裝以方便維修護(hù)理。冷凍干燥機(jī)箱體和板層的表面要經(jīng)過鏡面拋光處理，以達(dá)到減小真空放氣量和易于清潔的目的。

三、凍干過程
真空冷凍干燥的全過程包括預(yù)凍、升華干燥和解析干燥三個(gè)階段。各階段都有各階段的要求，不同物料的要求也不盡相同。凍干產(chǎn)品的質(zhì)量與制品的濃度，罐裝的厚度，容器的形狀、容量、口徑及熱導(dǎo)性，各階段的工藝設(shè)計(jì)及控制手段均直接相關(guān)。

        *，預(yù)凍階段。預(yù)凍要先將物料凍結(jié)，迅速使其溫度低于共晶點(diǎn)（共晶點(diǎn)既是物料中所含的不同成分共同凍結(jié)時(shí)的溫度），為升華階段打下先期基礎(chǔ)。預(yù)凍階段主要以凍結(jié)溫度高低和凍結(jié)速度為控制目的。溫度要降到低于物料凍結(jié)點(diǎn)，而凍結(jié)點(diǎn)因物料的不同而各異。凍結(jié)速度直接使物料的冰晶顆粒大小受到影響，而固態(tài)物料的結(jié)構(gòu)和升華速度又取決于冰晶顆粒的大小。通常要求物料凍結(jié)在 1~3h內(nèi)完成，然后進(jìn)入升華干燥階段；

        第二，升華干燥階段。凍干的主要過程就是升華干燥。升華干燥的目的就是使物料中的冰升華出來。升華過程中不允許冰溶化，一旦發(fā)生冰溶化的情況，則整個(gè)凍干過程就宣告失敗。升華必須保證冰不溶化和冰周圍水蒸氣低于物料凍結(jié)點(diǎn)飽和蒸氣壓這兩個(gè)基本條件。升華干燥階段既要使水蒸氣不斷移走，保證水蒸氣壓低于飽和蒸氣壓，又要使干燥速度得到提升，保證不間斷地提供維持升華過程所需的全部熱量，這就要求*化水蒸氣壓和供熱溫度控制，使升華干燥能夠?qū)崿F(xiàn)快速、低能耗。升華干燥階段因產(chǎn)品的不同其時(shí)間長短各異；

        第三，解析干燥階段。經(jīng)升華干燥后，物料中的所有冰晶均移除，這會(huì)使物料內(nèi)部存留很多空穴，但在物料的基質(zhì)內(nèi)仍將殘留 10%左右的未凍結(jié)水分，解析干燥就是要降低殘留未凍結(jié)水分的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，使其降到 2%左右，并最終得到*干燥后的物料。

四、總結(jié)
21 世紀(jì)的人類高科技發(fā)展將以生物、材料、電子、信息科學(xué)等領(lǐng)域的重大發(fā)展為標(biāo)志，在生物制藥過程中應(yīng)用真空冷凍干燥技術(shù)必將為醫(yī)學(xué)發(fā)展提供技術(shù)依托，為醫(yī)治人類的病患 ,保障人的身體健康必將發(fā)揮更積極的作用。

拓紛制藥用冷凍干燥機(jī)